Le microenvironnement tumoral liquide améliore la voie de signalisation WNT des métastases péritonéales du cancer gastrique

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 11125 (2023) Citer cet article

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Le cancer gastrique reste l'une des tumeurs les plus répandues dans le monde et les métastases péritonéales sont responsables d'environ 60 % des décès chez les patients atteints d'un cancer gastrique avancé. Cependant, le mécanisme sous-jacent aux métastases péritonéales est mal compris. Nous avons établi des organoïdes dérivés d'ascites malignes (MA) de patients atteints d'un cancer gastrique et avons remarqué que le surnageant de MA pourrait fortement augmenter la formation de colonies d'organoïdes. Ainsi, nous avons réalisé que l’interaction entre les cellules cancéreuses exfoliées (ECC) et le microenvironnement tumoral liquide contribue aux métastases péritonéales. De plus, nous avons conçu un test de contrôle des composants moyens qui a prouvé que les exosomes dérivés de MA ne pouvaient pas améliorer la croissance des organoïdes. En utilisant l'immunofluorescence et l'imagerie confocale ainsi que le test de rapporteur à double luciférase, nos données ont montré que la voie de signalisation du WNT était régulée positivement par des concentrations élevées de ligands du WNT (wnt3a et wnt5a), ce qui a été vérifié par ELISA. En outre, la suppression de la voie de signalisation WNT a diminué la fonction favorisant la croissance du surnageant de MA. Ce résultat impliquait la voie de signalisation WNT comme cible thérapeutique potentielle pour les métastases péritonéales du cancer gastrique.

Les métastases sont la principale cause de décès chez les patients atteints de cancer. En particulier, les métastases péritonéales sont responsables d'environ 60 % des décès chez les patients atteints d'un cancer gastrique avancé1. L'ascite maligne (AM), en tant que l'un des symptômes les plus courants des patients atteints d'un cancer gastrique avancé, prédit un pronostic défavorable.

La survenue de métastases d'implantation implique la dissémination des CEC et la formation de niches pré-métastatiques. La transition mésothéliale-mésenchymateuse (MMT) est considérée comme la clé d'une série de changements pathologiques2.

MA est un microenvironnement tumoral hypoxique, inflammatoire et immunosuppresseur, composé de chimiokines cytokines complexes, de facteurs de croissance, d'exosomes et de diverses cellules en suspension telles que les cellules mésothéliales tumorales et les cellules immunitaires. Cependant, l’interaction entre les CEC et le microenvironnement tumoral, telle que l’évitement des anoïkis, est encore mal comprise.

Jusqu'à présent, des lignées organoïdes dérivées de divers types de tumeurs ont été établies et ont prouvé une grande cohérence dans l'héritage biologique3. Une masse de recherches visant à vérifier la faisabilité de l'utilisation d'organoïdes pour le dépistage individualisé de médicaments, organisées les unes après les autres au début du projet pilote4,5,6. L’importance du microenvironnement tumoral dans la genèse et la progression des tumeurs est de plus en plus reconnue à mesure que la recherche progresse. Le stroma tumoral comprenant des cellules immunitaires a été introduit dans le système de culture organoïde pour imiter le microenvironnement tumoral7,8.

Des organoïdes modélisant les unités gastriques normales et le cancer gastrique ont déjà été rapportés9. En utilisant un protocole similaire, nous avons établi des organoïdes dérivés de l’AM de patients atteints d’un cancer gastrique et nous avons remarqué que le surnageant de l’AM pouvait fortement augmenter la formation de colonies d’organoïdes dérivés de l’ascite maligne (MADO)10. Nous avons considéré l'hétérogénéité entre le cancer gastrique primitif et les CEC, ainsi que leurs microenvironnements divergents, à l'origine de ce phénomène. En fait, la diversité du spectre de mutations entre les tumeurs primaires et les CEC dans l'AM a déjà été rapportée11.

Par conséquent, nous avons cherché à déterminer comment le microenvironnement MA améliore les comportements biologiques malins des CEC. Nous montrons ici qu’il existe des niveaux élevés de ligands WNT (wnt3a et wnt5a) dans le surnageant d’ascite, qui régulent positivement la voie de signalisation du WNT.

L'AM a été collectée auprès de patients atteints d'un cancer gastrique subissant une paracentèse palliative. Tous ces cas ont été pathologiquement confirmés comme étant un adénocarcinome gastrique par chirurgie ou biopsie endoscopique, et il a été confirmé que leurs ascites contenaient des cellules tumorales par cytologie en couche mince à base de liquide. Tous les patients impliqués ont signé un consentement éclairé. Toutes les collections de tissus et expériences ont été menées en stricte conformité avec les lignes directrices de la Déclaration d'Helsinki (2013) et ont été approuvées par le comité d'éthique local (Comité d'éthique de la médecine, Navy Medical University, PLA). Les documents d'éthique spécifiques peuvent être consultés électroniquement dans la section Fichiers connexes de cet article.